ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПОРОЗА. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИСФОСФОНАТОВ

Опубликовано ранее: МОРОЗ В.А., ЛАНЬКО Л.Г. Бисфосфонаты в современной клинической практике// Провизор. - №8, 2009.- С.18-22

Остеопороз нередко называют «ползучей эпидемией XXI века». По некоторым прогностическим данным до 50% нынешнего женского населения в возрасте 15-20 лет через 20-30 лет будут из-за него иметь инвалидность. И положение усугубляется тем, что эффективного лечения против этой болезни нет, а также серьезно затруднена профилактика. Так ли это? И действительно ли данное состояние нельзя лечить?

 
           The English version of this article

 Остеопороз (osteoporosis; остео- + греч. poros – пора, отверстие + -оз: син.: разрежение кости, рарефикация кости) – дистрофия костной ткани с перестройкой ее структуры, характеризующаяся уменьшением числа костных перекладин в единице объема кости, истончением, искривлением и полным рассасыванием части этих элементов. Для обозначения данного явления (но не болезни!), которое часто наблюдается локально при различных процессах, употребляется еще и термин остеопения. Является довольно распространенным состоянием, которое обусловлено повышенной ломкостью костей скелета. И именно повышенная частота переломов входит в клиническое определение данного заболевания. По некоторым оценкам не менее 200 млн. человек в мире имеют их низкую плотность – от -1,0 до -2,5 раз (показатели денситометрии) в сравнении со средними показателями для взрослого человека. При этом клинически значимый остеопороз предусматривает плотность менее чем -2,5. А уменьшение плотности менее этого показателя принято называть предостеопорозом. Такое разделение представляется важным и оправданным с точки зрения лечебных мероприятий. Денситометрия с определением коэффициента снижения массы костной ткани является наиболее информативным методом диагностики остеопороза [1, 2].

Различные переломы вследствие остеопороза обуславливают хронический болевой синдром, депрессии, недееспособность и повышенную смертность. Как свидетельствует статистика, в течение года после перелома шейки бедра умирают 12-24% женщин и 30% мужчин. Вклад остеопороза – это около 1,5 млн. переломов позвоночника и шейки бедра в США ежегодно. Касаясь проблем медикаментозного лечения, стоит отметить, что несмотря на высокую распространенность данной патологии, подавляющее большинство пациентов вообще не лечатся. Согласно данным Национального комитета качества здравоохранения США в стране более 90% взрослых с сердечно-сосудистыми заболеваниями получают β-блокаторы и только 19% взрослых с частыми переломами лечится от остеопороза. Сейчас остро стоит вопрос о пересмотре принятых взглядов на данное заболевание, как обычного возрастного фактора [3, 4].

Рекомендуемая в настоящее время индивидуализация лечения оправдывает лекарственную терапию именно при наличии остеопороза, где она безальтернативна, а также при предостеопорозе с наличием дополнительных факторов риска (пожилой возраст, уже имеющиеся переломы, длительный прием кортикостероидов, период менопаузы). В то же время предостеопороз следует в подавляющем числе случаев корригировать исключительно диетой и только в отдельных ситуациях использовать специальные лекарственные препараты.

Профилактика остеопороза. В целом ее можно представить в виде устранения факторов риска данного заболевания и использования специальной или сбалансированной диеты. В частности, общепризнанными факторами, повышающими риск развития остеопороза, являются (в порядке убывания значимости):

·         семейный анамнез (наличие остеопороза у родителей, сестер и братьев);

·         курение;

·         астеническое телосложение;

·         избыточное употребление алкоголя;

·         светлая кожа;

·         избыточное потребление кофеина (чай, кофе, шоколад);

·         ранняя менопауза;

·         малоподвижный образ жизни;

·         употребление лекарственных препаратов (кортикостероиды, левотироксин, противосудорожные средства, гепарин).

Эффективная профилактика предусматривает устранение этих факторов. И данные литературы подтверждают высокую результативность такого подхода. К иным факторам развития остеопороза, естественно, относится и неправильное питание (с низким содержанием кальция), а также низкая физическая активность. Поэтому второй важной составляющей профилактики является достаточный уровень потребления кальция. Рекомендуются его уровни в норме – не менее 1 г в сутки (первичная профилактика). В то же время при предостеопорозе необходимо повысить его потребление до 2,0 г/сут (вторичная профилактика). Существуют рекомендации FDA 2008 года по такому уровню употребления кальция для женщин «групп риска» – беременных, а также в пред- и постменопазуальном возрастном периоде [5, 6].

Диета. Основными источниками пищевого кальция являются: цельное или обезжиренное молоко, где его содержание составляет 300 мг на 200 мл, сыр (20 мг на 28,3 г), йогурт (350 мг на чашку). В то же время в Европе учет концентрации кальция следует поправить на разрешенные нормами 40% «добавки», которые для молочных продуктов изготавливаются из сои, риса и картофеля. А в Украине такой подсчет будет адекватен только для молочных продуктов дорогих сортов. Вторым по значимости источником кальция являются овощи с зелеными листьями, орехи и семечки, рыбные продукты с костями (сардины, лососина). В то же время следует учитывать, что в некоторых листовых овощах, например шпинате и огородной капусте, содержится много щавелевой кислоты, которая связывает кальций и тем самым препятствует его усвоению. Избыток магния (например, в питьевой воде) приводит к тому, что жирные и желчные кислоты, необходимые для усвоения кальция связываются с магнием и всасываются в кровь, а без них всасывание кальция невозможно. Избыток красного мяса (телятина, говядина) из-за значительного количества содержащегося в нем железа также дает аналогичный эффект. В этом отношении интересны данные, которые утверждают, что любая ограничительная диета увеличивает риск развития остеопороза. И при избытке мяса (белковая диета), и при недостатке молочных продуктов (вегетарианство), и при «дробном питании» (нарушение соотношения минералов). Для усвоения кальция важно еще и адекватное присутствие в пище витамина D и фосфора [7, 8].

Важным является и достаточный уровень физической нагрузки, среди которой наиболее приемлемой с медицинской точки зрения (особенно для пожилых) является пеший туризм, плавание, танцы, бег трусцой и любой вид спорта, предусматривающий пребывание на ногах. Во всех случаях имеется в виду и посильные нагрузки для пожилых людей (работа в огороде, саду). Обязательно выполнения комплекса утренней гимнастики. Давно известен тот факт, что если человека полностью обездвижить, то он за год потеряет до 50% прочности скелета. А в современном мире гиподинамия стала повсеместной медико-социальной проблемой.

Для людей с предостеопорозом также рекомендуется рядом специалистов ограничение употребления соли, которая вызывает усиленное выведения кальция. Рекомендуемый Институтом здоровья США уровень ее ежедневного употребления составляет 1,5 г – количество, которое соответствует употреблению только несоленых продуктов и исключением готовой и упакованной пищи [5]. В то же время такая рекомендация оспаривается рядом специалистов и может рассматриваться признанной только в отношении пациентов с сопутствующими заболеваниями (гипертензия, сахарный диабет).

Отдельно следует упомянуть о профилактике падений и травматизма, что очень важно при остеопорозе и важно при предостеопорозе.

Рекомендации FDA конца 2008 года по диете для восполнения кальция при предостеопорозе и в качестве составляющей лечения остеопороза на фоне лекарственной терапии предусматривают ежедневный прием [6]:

Простой нежирный йогурт, 230 г – 452 мг Ca

Швейцарский сыр, 43 г – 336 мг Ca

Сыр проволон, 43 г – 321 мг Ca

Сыр моцарелла, 43 г – 311 мг Ca

Снятое молоко, 1 чашка – 306 мг Ca

Такая диета обеспечивает, с учетом разрешенных добавок в молочные продукты для Украины примерно 1 г кальция ежедневно. По мнению некоторых исследователей, считающих, что далеко не все люди адекватно используют «молочный» кальций, некоторые из недоступных составляющих этих рекомендаций оправдано заменить продуктами из другого списка:

Кунжутные семена

Миндаль

Сушеный инжир

Семечки подсолнуха

Грецкие орехи

Брокколи

Тофу (соевый творог)

Апельсины

У пожилых людей нередко наблюдается гиповитаминоз D, особенно в осенне-зимний период, что требует дополнительного его назначения вместе с солями кальция. Для адекватного поступления витамина D (800 ЕД или 20 мг/сут для лиц старше 50 лет) в том же документе FDA рекомендуется:

Рыбий жир, 1 ст. ложка – 1360 ЕД

Лососина, 100 г  – 345 ЕД

Скумбрия, 100 г  – 320 ЕД

Сардины, 50 г – 250 ЕД

Консервированный тунец (только в масле!) 85 г – 200 ЕД

Для оптимального усвоения кальция из продуктов питания необходимо присутствие в них фосфора. Причем оптимум соотношения этих элементов составляет 1 к 1,3.

В плане профилактики и лечения интерес представляет диета DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), которая делает акцент на употреблении овощей, плодов и обезжиренных продуктов, рекомендует избегать обработанных продуктов, дает оптимальное поступление выгодных для костной ткани питательных веществ (табл.1). Она обеспечивает необходимое для лиц до 50 лет количество кальция. Дополнительный прием его необходим только в возрасте свыше 50 лет. Диета обеспечивает оптимальное количество щелочных эквивалентов калия через потребление плодов и овощей. То же самое можно сказать о содержании магния, витамина C и других антиоксидантов, которые играют роль в метаболизме кости. Полифенолы, например в чае (но в плодах и овощах также), также позитивно связаны со здоровьем кости. Кроме того, диета DASH обеспечивает разумный уровень поступления натрия без необходимости отказа от соли. Хотя диета DASH предназначена для профилактики гипертензии, она имеет позитивные результаты в профилактике остеопороза [9-11].

    Таблица 1. Дневное поступление кальция, натрия, калия и белка при диете DASH

            Примечания: * - употребление несоленой пищи уменьшает эту цифру

Стоит отметить, что использование поливитаминов не дает достаточной для суточной потребности кальция дозы, так как соли кальция, обеспечивающие его поступление в 500 мг, увеличивают объем разовой дозы до физически невозможной к приему. А особенности всасывания кальция, которая резко уменьшается с увеличением этой дозы и в связи с потребностью к обязательному присутствию вспомогательных веществ ставит перед современной фармацевтикой пока не разрешенные в полной мере задачи.

В настоящее время во многих развитых официально приняты следующие методы лекарственного лечения остеопороза:

1)      бисфосфонаты (алендронат, ибандронат и резидронат)

2)      кальцитонин

3)      эстрогены

4)      терипаратид (дериват гормона околощитовидной железы)

5)      ралоксифен

6)      некоторые другие (витамин K и изофлавониды, моноклональные антитела к RANK-лигаду, стронция ранелат и пр.)

Для большинства пациентов с остеопорозом лечением выбора является применение пероральных бисфосфонатов. И именно этот метод лекарственного  лечения получил наибольший объем доказательных данных, которые демонстрируют его эффективность. Как альтернатива ему в ряде случаев достаточно эффективно препятствует перелому лечение терипаратидом (в течение 2 лет). Пока именно эти два вида лекарственного лечения являются основными, но, как отмечает большинство исследователей, практика лечения остеопороза будет эволюционировать в самое ближайшее время. Однако тирепатид (Фортео) пока весьма дорог, неудобен в использовании (предусматривает ежедневные инъекции) и не зарегистрирован во многих странах, в том числе и в Украине.

Кальцитонин является 32-аминоксилотным пептидом – синтетическим лососевым кальцитонином, вводимый назальным спреем. Довольно скромно увеличивает в исследованиях плотность позвонков (на 1,0-1,5%), но уменьшает частоту переломов позвоночника приблизительно на треть только у тех пациентов, которые получали 200 IU в сутки. На частоту внепозвоночных переломов влияния практически не оказывал. Аналогично как и на эффективность в отношении профилактики переломов. Является развитиме иньекционной формы, но в целом не рассматривается как терапия первой линии лечения остеопороза [12, 13].

Использование эстрогенов снижает темпы разрежения костной ткани, активируя специфические для нее протеины и уменьшая цитокиновую резорбцию. Исследование WHI на 27347 женщинах постменопзуального возраста, которое предусматривало прие конъюгированного эстрогена (0,625 мг/сут) и медроксипрогестерона ацетата (2,5 мг/сут) показало уменьшение частоты переломов шейки бедра на 34%. Прием только эстрогена в дозе 0,625 мг/сут давало снижение на 39%. Но, хотя использование эстрогенов в течение 2-3 лет с начала постменопазуального периода дает явную пользу в профилактике переломов, имеется  увеличение риска развития рака молочной железы, инфаркта миокарда и тромбэмболий. Согласно рекомендаций FDA, гормональная терапия применима для профилактики остеопороза, но должна применяться только у женщин с выраженным риском его развития и должно проводиться лечение неэстрогенными препаратами [14,15].

Как вариант использования эстрогенов без естественных рисков на фоне их использования представляется лечение специфическим антагонистом эстрогеновых рецепторов ралоксифеном. В исследовании MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) препарат в разных дозах (60 мг и 120 мг) увеличивал плотность поясничных позвононков (2,6% и 2,7%, соответственно) и сокращал частоту переломов позвоночника (30% и 50%, соответственно). В то же время он не уменьшал риск внепозвоночных переломов. А исследование CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) продемонстрировало, что увеличение плотности костей поддерживалось и через 7 лет после лечения ралоксифеном. Но при этом препарат увеличивал риск томбоэмболий, частоту осложнений артериальной ишемии конечностей [15, 16].

Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного стронция (двухвалентный катион, сходный своими свойствами с кальцием), связанных с ранелиновой кислотой. Соединение преимущественно распространяется в губчатой структуре кости и меньше в корковом ее слое, а также в новообразованной, чем в старой кости. In vitro стронций стимулирует образование кости и ингибирует ее резорбцию. В то же время стронций, по сравнению с кальцием, поглощает большее число рентгеновских лучей, что может приводить к переоценке плотности кости и требует своей корректировки. В исследовании SOTI (Spinal Остеопороз Therapeutic Intervention Trial) плотность поясничных позвонков увеличивалась на 6,8% и за трехлетний период на 41% снизился риск нового перелома позвонков при приеме 2 г стронция ранелата ежедневно. А 5-летнее исследование TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis - лечение периферийного остеопороза), включавшее 5091 женщин в постменопазе, дало уменьшение риска всех видов переломов, включая переломы шейки бедра. При этом биопсия кости не выявляла остеомаляцию или признаков нарушения минерализации. Однако при лечени стронцием ранелатом есть расхождение реконструирующих маркеров и механизм его действия, а также полный профиль безопасности все еще целиком непонятен [17-19].

Бисфосфонаты (дифосфонаты) в качестве препаратов для ремоделирования костной ткани возникли около 20 лет назад в связи с поисками фармакологических средств для лечения остеопении [1, 10]. И в настоящее время признана их главенствующая роль в практике лечения и профилактики остеопороза, в частности, его осложнений (переломы позвонков, шейки бедра и др.). Они играют также важную роль в медикаментозном лечении иных заболеваний костно-мышечной системы с анормальной (очаговой) резорбцией костной ткани. К таковым можно отнести глюкокортикоид-индуцированный остеопороз (на фоне ревматоидного артрита, бронхиальной астмы и др.), болезнь Пэджета, метастатические поражения, различные формы фиброзной дисплазии, первичный гиперпаратироидизм, отдельные формы врожденных остеопатий типа osteogenesis imperfecta и т.п. Все это позволяет нам остановиться на данной группе препаратов более подробно. Хотя бисфосфонаты не оказывают прямого лечебного воздействия в виде блокирования упомянутых процессов, они эффективны для купирования в этих условиях болей, уменьшения использования анальгетиков, поддержания активности пацента и его общего статуса. Стоит подчеркнуть, что до настоящего времени нет свидетельств неблагоприятного влияния бисфосфонатов на процессы естественного заживления костных переломов.

Бисфосфонаты вызывают супрессию или блокируют резорбцию кости остеокластами. Однако, несмотря на то, что используемые в настоящее время препараты данной группы являются химически сходными – они являются химически аналогом естественного пирофосфата – различные механизмы действия у них представлены по-разному. Более того, некоторые детали их остаются не конца изученными. В этой связи сохраняется особый интерес к данным клинических исследований последнего времени [3, 20].

Бисфосфонаты преимущественно поглощаются остеокластами в участках активной перестройки кости, в связи с чем эту группу препаратов можно рассматривать как селективные ЛС. Остеокласты после этого существенно замедляют свою деятельность, что редуцирует процесс разрушения кости. Разные препараты в различной степени дополнительно еще:

·         Противодействуют образованию остеокластов           

·         Делают их саморарушающимися или рано умирающими

·         Изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами

·         Формируют химический барьер между костью и остеокластом.

Химически бисфосфонаты подразделяют на две группы (классы) по содержанию в молекуле азотного остатка (табл. 1). При этом аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем «простые» бисфосфонаты. Это обусловлено тем, что они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие. В частности, они ингибируют пути обмена мевалоната, блокируя фермент фамезил-дифосфат синтетазу, который разрушает специфический белок. Разрушение последнего приводит к накоплению аномалий в остеокластах, что ускоряет их апоптоз и приводит к дополнительному снижению эффекта резорбции кости. Антирезорбтивное действие разных аминобисфосфонатов возрастает именно в зависимости от способности препятствовать этому ферментному пути (рис. 1) [8, 21].

Помимо этого, в механизме действия отдельных препаратов играет роль уменьшение геранилгеранил-дифосфата, который требуется для синтеза обязательных белков остеокластов и регуляции местного кровоснабжения кости. Также уменьшается биосинтез холестерина, необходимого для мембран вновь образующихся клеток данного типа.

Рис. 1. Участки ингибирования ферментов бисфосфонатами

Статины являются другим классом препаратов, которые ингибируют редуктазы ГМГ-CoA-пути (мевалонового) (рис. 1). В отличие от бисфосфонатов, статины не имеют тропности к кости, характерной для пирофосфата, и поэтому их действие на нее неспецифично. Хотя некоторые исследования сообщают об уменьшении частоты переломов при остеопорозе и/или увеличении минеральной плотности кости у пациентов, принимающих статины, их эффективность в лечении остеопороза остается спорной [22, 23]. 

Таблица 2

Бисфосфонаты, используемые в медицинской практике

• * красным выделены препараты, зарегистрированные в Украине

           Памидронат.  Внутривенно памидронат часто используется для лечения остеопороза у пациентов, которые не переносят пероральные бисфосфонаты, хотя это не получило официального одобрения FDA. Препарат достоверно увеличивает плотность кости, но его эффект в отношении профилактики переломов при остеопорозе пока четко не установлен. В то же время памидронат имеет установленную значимую активность при костных метастазах [21, 24]. В Украине популярность препарата обуславливается еще и невысокой стоимостью достаточно эффективных генериков. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы, в том числе преходящие миалгию и субфебрилитет.

Алендронат. |В нескольких рандомизированных контролируемых клинических испытаниях была показана способность перорально используемого алендроната увеличивать плотность костей и уменьшать риск переломов в условиях остеопороза у женщин в потменопазуальном периоде. Доказана также определенная эффективность препарата при остеопорозе у мужчин, глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у обоих полов и в профилактике остеопороза у женщин [22, 25]. Ежедневный прием (10 мг) оказался эквивалентен по результативности и частоте неблагоприятных реакций еженедельному введению (70 мг). С 2005 года на рынке алендронат для еженедельного приема имеется еще и в комбинированной таблетке с 2,800 ЕД витамина D₃.

Требуемая продолжительность лечения алендронатом, как и некоторыми другими аминобисфосфонатами в настоящее время еще изучается. Есть мнение, что длительное лечение препаратом вызывает чрезмерную минерализацию костей и увеличивает ее повреждаемость [26]. В то же время имеющиеся данные клинических испытаний пока не подтвердждают эти опасения, поскольку имеются свидетельства роста плотности позвонков при лечении алендронатом на протяжении 10 лет. При этом плотность шейки бедра росла первые 3 года, а затем оставалась устойчивой [3, 27].

В масштабном исследовании FLEX для женщин в постменопазуальном возрасте определяли влияние перерывов в приеме алендроната на плотность кости. После 5 лет терапии препаратом их рандомизировали в отношении плацебо и продолжения лечения алендронатом. Через 3 и 5 лет приема плацебо не определялась разница между группами в частоте всех переломов. Однако именно переломы позвонков были на 50% ниже в группе, продолжавшей прием алендроната [28]. Эти данные свидетельствуют, что пациенты могут достаточно безопасно прекращать прием алендроната через 5 лет терапии. Однако официально этот вывод и соответствующие рекомендации пока не приняты.

Ибандронат. Ибадронат был недавно одобрен на территории США именно для профилактики и лечения постменопазуального остеопороза. Трехлетнее рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование с участием 2946 женщин изучало эффективность различного режима приема препарата (ежедневно 2,5 мг, 20 мг через день 12 доз каждые 3 месяца и др.). Было продемонстрировано увеличение плотности поясничных позвонков, снижение маркеров обмена костной ткани и уменьшение частоты переломов [29]. В то же время не отмечено снижение именно внепозвоночных переломов, что оставляет поле для дальнейших изучений данного препарата.

Ризедронат. Несколько контролируемых исследований показали, что ризедронат достоверно увеличивает плотность кости и предотвращает переломы шейки бедра и позвоночника в постменопзуальном периоде у женщин [2, 30]. Еженедельный прием 35 мг рнизедроната хорошо переносится и сейчас является стандартом схемы приема. Mellstrom et al. [2] продемонстрировали, что через 6-7 лет лечения препаратом плотность поясничных позвонков продолжала увеличиваться и частота переломов при остеопорозе оставалась стабильной. Роизедронат эффективен при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе. В годичном сравнительном исследовании среди женщин постменопазуального возраста еженедельный прием алендроната (70 мг) или ризедроната (35 мг) первый давал большие темпы увеличения плотности кости и тренд снижения маркеров ее обмена, чем ризедронат [23]. В то же время в настоящее время нет достаточно длительных по срокам изучений необходимой продолжительности приема препарата.

Золедроновая кислота является сейчас наиболее мощным из доступных бисфосфонатов. Она одобрена FDA для лечения синдрома гиперкальцемии при злокачественных новообразованиях, множественной миеломы и метастазов опухолей в кости. В годичном иследовании 351 женщин в постменопазуальном пероде золедроновая кислота в сравнении с плацебо увеличивала плотность поясничных позвонков на 4,3-5,1% и шейки бедра – на 3,1-3,5%. Пять режимов применения препарата на год (4 мг однократно, 2 мг дважды, а также 1, 0,5 и 0,25 мг четырежды) давали идентичные результаты. Маркеры костного обмена оставались за время наблюдения сниженными до нормы. В качестве побочных эффектов отмечались субфебрилитет, общее недомогание, миалгии, тошнота [31].

В трехлетнем исследовании эффективности рекласта в терапии постменопазуального остеопороза (Stady 2301) на 7737 женщинах было продемонстрировано уменьшение риска переломов шейки бедра по сравнению с плацебо за первый год более чем вдвое (с 3,7% до 1,5%), а за второй и третий – более чем втрое (соответственно, с 7,7% до 2,2% и с 12,8% до 3,8%). Использовалось однократное на год введение 5 мг препарата [4].

Среди исследованых в клинических испытаниях за последние годы бисфосфонатов золедроновая кислота (Зомета) показала наилучшую эффективность в комплексном лечении ряда распространенных раков, в связи с чем FDA одобрила ее, наряду с памидронатом (Аредиа), для применения в онкологии. В то же время в продолжающихся клинических испытаниях еще выясняются ряд важных вопросов. Так, «Миелома IX» имеет целью уточнение эффекта клодроната и золедроновой кислотой в отношении множественной миеломы. Еще одно текущее клиническое испытание исследует возможности бисфосфонатов в продлении ремиссии течения рака молочной железы, а также их эффективность при развитии рецидива после различных видов лечения (хирургического или лечевого). Потенциальная способность бисфосфонатов предотвращать или замедлять развитие множественной миеломы и костных метастазов солидных опухолей в настоящее время также активно исследуется на различных моделях. Есть надежда, что блокирование процесса резорбции костной ткани могло бы оказать позитивный эффект на прогрессию рака в целом. Это является областью дальнейших исследований [20, 21, 24].

Осложнения и побочные эффекты лечения бисфосфонатами: Использование бисфосфонатов предполагает ряд рисков. Остеонекроз челюсти отмечался у пациентов, получавших памидронат, золедроновую кислоту и, гораздо реже, пероральные бисфосфонаты. Распространенность этого тяжелого осложнения у онкобольных, которые получают более высокие дозы внутривенных бисфосфонатов по сравнению с леченными от остеопороза и более часто (до 10-12 раз) составляет 6-10%. Признанными факторами риска развития остеонекроза нижней челюсти являются: недавнее удаление зуба, травма челюсти или активная зубная инфекция. Предполагаемой причиной является блокирование процессов восстановления костной ткани на фоне повышенной физиологической нагрузки. Аналогичные объяснения имеет и отмеченная в литературе повышенная частота перелома шейки бедра. Практически исключительно все случаи этих двух осложнений были связаны у онкобольных с использованием золедроновой кислоты [20, 21]. Продолжающиеся сейчас исследования имеют цель улучшить понимание патофизиологии происходящих при этом процессов. В ноябре 2008 года FDA выпустила новую версию обзора безопасности относительно потенциально увеличенного риска фибрилляции предсердий в процессе лечения бисфосфонатами. Были изучены данные 19687 пациентов, получавших бисфосфонаты и 18358 пациентов, принимавших плацебо, которые исследовались в сроки от 6 месяцев до 3 лет. Случаи фибрилляции предсердий были редки для каждой группы, в большинстве случаев включая не более двух таких событий. Во всех исследованиях четкой взаимосвязи между приемом бисфосфонатов и частотой развития фибрилляции предсердий не наблюдалась. Увеличение дозы или продолжительности лечения бисфосфонатами также не были взаимосвязаны с ростом частоты данного осложнения. В то же время обзор содержит вывод о необходимости четкого соблюдения рекомендованных схем применения препаратов.

Указания, противопоказания и предосторожности: Прием конкретного препарата из бисфосфонатов предусматривает четкое выполнение соответствующих инструкций, которые лишь незначительно отличаются для каждого из них. Общим для них, на время всего периода лечения, является достаточное потребление кальция (1000-1500 мг ежедневно) и  витамина D (400 ЕД).

Все пероральные бисфосфонаты очень плохо всасываются из ЖКТ. Для улучшения всасываемости и профилактики диспептических явлений (чаще всего гастродуоденальный рефлюкс и изжога) препараты необходимо принимать натощак – не менее чем за 30 минут до еды. В этой же связи противопоказано употребление калций-содержащих продуктов в течение нескольких часов после приема препарата. Тем более кальций не должен приниматься одновременно с пероральными бисфосфонатами.

Помимо диспепсии, пероральные бисфосфонаты могут инициировать воспалительные изменения слизистых ЖКТ, эрозии пищевода. Профилактикой данных эффектов является вертикальное положение пациента в течение 30-60 минут после приема препарата.

Внутривенно используемые бисфосфонаты могут после первого введения вызывать лихорадку, преходящие мышечные боли и различные гриппоподобные симптомы. Принято считать, что это является прямым следствием избыточной активации Т-лимфоцитов. Симптомы обычно не повторяются с последующими введениями и, в подавляющем большинстве случаев, не требуют лечения.

Относительным противопоказанием к применению бисфосфонатов в клинике является почечная недостаточность. В то же время при условии преобладания ожидаемого позитивного результата лечения над возможными рисками, согласно рекомендаций FDA, в этом случае может применяться памидронат. Как правило, при этом требуется коррекции дозы в сторону ее уменьшения, а само внутривенное введение проводится гораздо медленнее.

При использовании зометы во всех случаях необходимо исследовать функцию почек перед каждым введением препарата. Hекомендация основана на недостаточной изученности побочных эффектов препарата на фоне нарушенной почечной функции.

Литература

1.      Brown J.P. et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis // Calcif Tissue Int.– 2002: 71.– P.103-111

2.      Mellstrom D.D. et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis // Calcif Tissue Int.– 2004: 75.– P.462-468

3.      United States Surgeon General (2006) Surgeon General's Report on Osteoporosis and Bone Health for the American Society of Bone and Mineral Research, Part Two, Chapter 4 (The Frequency of Bone Disease)

4.      National Committee for Quality Assurance (2005) The State of Healthcare Quality 2005: Industry Trends and Analysis. National Committee for Quality Assurance Health Plan Employer Data and Information Set, page 48

5.      United States Surgeon General (2004) Surgeon General's Report on Osteoporosis and Bone Health for the American Society of Bone and Mineral Research, Part Two, Chapter 4 (The Frequency of Bone Disease)

6.      National Committee for Quality Assurance (2009) HEDIS Measures Required as Part of the NCQA Accreditation Process for Medicare Health Plans, page 54

7.      Holick MF et al. (2005) Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving Osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 90: 3215-3224

8.      Trivedi DP et al. (2003) Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 326: 469

9.      Lin PH, Ginty F, Appel LJ, et al. The DASH diet and sodium reduction improve markers of bone turnover and calcium metabolism in adults. J Nutr 2003;133:3130-6.

10.  Orwoll E et al. (2000) Alendronate for the treatment of Osteoporosis in men. N Engl J Med 343: 604-610

11.  Glowacki J et al. (2003) Osteoporosis and vitamin-D deficiency among postmenopausal women with osteoarthritis undergoing total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 85: 2371-2377

12.  Tanko LB et al. (2004) Safety and efficacy of a novel salmon calcitonin (sCT) technology-based oral formulation in healthy postmenopausal women: acute and 3-month effects on biomarkers of bone turnover. J Bone Miner Res 19: 1531-1538

13.  Chesnut CH III et al. (2000) A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established Osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 109: 267-276

14.  Ettinger B et al. (2004) Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 104: 443-451

15.  Bagger Y et al. (2004) Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone 34: 728-735

16.  Delmas PD et al. (2002) Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with Osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 87: 3609-3617

17.  Dahl SG et al. (2001) Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone 28: 446-453

18.  Meunier PJ et al. (2004) The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med 350: 459-468

19.  Reginster JY et al. (2005) Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 90: 2816-2822

20.  Woo S.B. et al. Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws // Ann Intern Med.– 2006:144.– P.753-761

21.  Polascik T.J. Bisphosphonates in oncology: evidence for the prevention of skeletal events in patients with bone metastases // Drug Design, Development and Therapy.– 2009:3.– P. 27–40

22.  Orwoll E. et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men // N Engl J Med.– 2000:343.– P.604-610

23.  Rosen C.J. et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study // J Bone Miner Res.– 2005:20.– P.141-151

24.  Vis M. et al. The effect of intravenous pamidronate versus oral alendronate on bone mineral density in patients with osteoporosis // Osteoporos Int.– 2005:16.– P.1432-1435

25.  Adachi J.D. et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial // Arthritis Rheum.– 2001:44.– P.202-221

26.  Ott S.M. Long-term safety of bisphosphonates // J Clin Endocrinol Metab.– 2005:90.– 1897-1899

27.  Boivin G.Y. et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women // Bone.– 2000:27.– P.687-694

28.  Black D. et al. A 5 year randomized trial of the long-term efficacy and safety of alendronate: The FIT Long-term EXtension (FLEX) // J Bone Miner Res.– 2004:19.– S.45

29.  Chesnut C.H. III et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner Res.– 2004:19.– P.1241-1249

30.  McClung M.R. et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group // N Engl J Med.– 2001:344.– P.333-340

31.  Reid I.R. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density // N Engl J Med.– 2002:346.– P.653-661


The English version of this article