ВІДПОВІДНІСТЬ ПРИЗНАЧЕННЯ СТАТИНІВ ІСНУЮЧИМ РЕКОМЕНДАЦІЯМ У КОНТЕКСТІ ЇХ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ В УМОВАХ СПЕЦІАЛІЗОВАНОГО ВІДДІЛЕННЯ МІСЬКОЇ ЛІКАРНІ ІРАКУ

    Опубліковано раніше: МОРОЗ В.А.  АЛЬ-ХАДРАВІ Р.А. ТИМЧЕНКО Ю.В.  Відповідність призначення статинів існуючим рекомендаціям у контексті їх клінічного застосування в умовах спеціалізованого відділення міської лікарні Іраку // Health & Education. - Вип. 2, 2023.- С.75-81

The English version of this article

Статини в даний час є провідними препаратами для лікування атеросклеротичних захворювань та профілактики їх фатальних ускладнень. У той самий час їх застосування на практиці пов'язані з низкою серйозних побічних ефектів, які суттєво обмежують їх повсюдне використання. Переважна більшість з таких носять дозозалежний характер. Як можна їм запобігти?

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) нині міцно займають лідируючу позицію у світі серед причин смертності та інвалідизації у більшості вікових категорій населення. А також є найпоширенішою категорією патології людини, оскільки серед усіх неінфекційних захворювань їхня частка становить 51,7%. Ці захворювання чинять значний тиск на бюджетні витрати практично всіх країн світу, що визначає їх як серйозну медичну та соціальну проблему. Відомо, що ядром патогенезу більшості ССЗ є атеросклероз. І саме завдання лікування наслідків цього невідворотного процесу тривалий час було метою клінічної медицини. Але тільки з появою в сучасному арсеналі статинів з'явилася можливість дієвого впливу (первинної та вторинної профілактики) на його етіопатогенез та фатальні ускладнення. Що було переконливо доведено численними рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД) у клініці початку нашого століття. Зокрема, зниження концентрації ЛПНЩ, що викликається цими препаратами, на 30% давало зниження частоти інфаркту міокарду на 33%, інсульту – на 29%. А загальна смертність від ускладнень СЗЗ знижувалася на 22%. При цьому самі ускладнення мали менш агресивний характер і значно рідше призводили пацієнтів до інвалідизації та смерті [1, 2].

У той же час статини мають цілу низку побічних ефектів і несприятливих реакцій, які значною мірою обмежують їх широке використання в лікувальній практиці. Зокрема, не менше ніж у 5% пацієнтів виникає значний ступінь міопатії, який приблизно третину з них спонукає відмовлятися від подальшого лікування. Загалом є широкий спектр таких побічних ефектів та реакцій різного ступеня проявів як з боку опорно-рухового апарату, так і інших органів та систем. І включає також смертельно небезпечні ускладнення (системний рабдоміоліз). За оцінками різних авторів, зниження якості життя різного ступеня зазнають близько 60% таких пацієнтів [3, 4]. Відомо, що протиатеросклеротичний ефект статинів має дозозалежний ефект. Тобто чим вища добова доза препарату, тим більший ступінь зниження рівня холестерину крові. І для різних пацієнтів, таким чином, є можливість підібрати необхідне дозування препаратів з урахуванням індивідуальних показників спектра ліпідів крові, переносимості лікування та ризику ускладнень ССЗ. Цей принцип добору є особливо важливим, оскільки зі збільшенням дози статинів суттєво збільшується кількість побічних ефектів та реакцій при використанні препаратів. Розумний баланс очікуваної користі лікування з ризиком розвитку побічних ефектів визначається міжнародними рекомендаціями щодо застосування статинів, які регулярно оновлюються під егідою спеціальної дослідницької групи Американської кардіологічної асоціації (ACC/AHA) [5]. У той же час представляє інтерес ступінь реалізації цих рекомендацій у практичній медицині, зокрема, у роботі спеціалізованого кардіологічного відділення міської лікарні. 

Метою нашого дослідження було визначення клініко-фармацевтичної обґрунтованості призначень статинів, які застосовувалися для лікування ССЗ у спеціалізованому кардіологічному відділенні госпіталю міста Наджаф (Ірак) у 2021 році. Зокрема відповідність їх призначень чинним міжнародним рекомендаціям (дозування, особливості застосування, інтенсивність курсу лікування, терміни його корекції тощо). Особлива увага приділялася виявленню випадків нераціонального використання статинів. На підставі отриманих результатів планували розробку адресних практичних рекомендацій.

Матеріали та методи

Проведено ретроспективний аналіз 72 амбулаторних карток пацієнтів із ССЗ атеросклеротичного ґенезу (27 жінок та 45 чоловіків), які перебували на стаціонарному, а потім амбулаторному лікуванні в кардіологічному відділенні одного з госпіталів міста Наджаф. Враховували клінічні та лабораторні результати лікування статинами (у тому числі досягнення цільового рівня загального холестерину та ЛПНЩ крові) протягом трьох місяців. Вік пацієнтів коливався від 42 до 68 років (у середньому 49,3±18 роки). З дослідження вибраковували пацієнтів з вираженою або системною супутньою патологією, а також при загостренні поточного захворювання та підтвердженому його анамнезі менше трьох років. Для розрахунку індивідуального десятирічного серцево-судинного ризику ускладнень використовували систему підрахунку індексу SCORE [5]. До факторів підвищеного індивідуального ризику відносили: сімейний анамнез передчасного серцево-судинного ускладнення (для чоловіків <55 років, для жінок <65 років), рівень холестерину ЛПНЩ >4,1 ммоль/л, підвищений рівень тригліцеридів >140 мг/дл, низький рівень холестерину ЛПВЩ (<40 мг/дл у чоловіків та <50 мг/дл для жінок), підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень глюкози крові натщесерце, порушення функції нирок та деякі інші. Основні показники доповнювали поведінковими та факторами довкілля (дієта, місце проживання, підвищена маса тіла, фізична активність, етнічна приналежність та ін.). Ірак відносили до країн з високим ризиком виникнення серцево-судинних захворювань. Підрахунок індивідуального ризику ускладнень ССЗ проведено за класичними п'ятьма показниками SCORE (стать, вік, рівень АТ, загального холестерину та статус куріння) з урахуванням вищезазначених додаткових факторів. 

Результати

Розрахунки виявили, що дуже високий і високий рівень ризику розвитку ускладнень ССЗ мали загалом 54 з 72 обстежених пацієнтів (75% хворих), помірний спостерігався у 15 (20,8% контингенту) та низький – у 3 хворих (4,2%). Курцями тютюну серед обстежених були 30 пацієнтів (41,7% від загальної кількості). У групах дуже високого та високого ризику їх було 22 із 54 (40,7%), а ще 8 – у групі помірного ризику (53,3%). Загалом споживання тютюнових виробів в Іраку за офіційною статистикою зовсім незначно поступається українському рівню (22,2% проти 25,5% курців на 2018 рік), але епідемія COVID також внесла свої негативні тенденції. Є окремі повідомлення про щорічне збільшення кількості курців у 2021-2022 рр на 5,1%. Цьому сприяє цінова доступність тютюнових виробів, недотримання і без того досить м'яких в Іраку умов антитютюнового законодавства та ін. Розподіл обстежених хворих за ступенем ризику ускладнень ССЗ представлений на рис. 1.

Рис. 1. Розподіл обстежених хворих за ступенем ризику ускладнень ССЗ.

У практиці кардіологічного відділення для лікування використовувалися два препарати статинів – напівсинтетичний симвастатин (34 або 47,2% пацієнтів) та синтетичний аторвастатин (38 або 52,8% пацієнтів). Перший із них цілком заслужено вважається досі еталонним препаратом цієї групи, що підтверджено в останніх рекомендаціях ACC/AHA. І це справедливо як щодо його ефективності для вторинної профілактики ускладнень ССЗ, що було показано у численних РКД, так і хороших показників переносимості [4, 6]. У той же час, на сьогоднішній день його ефективність недостатня для досягнення цільового рівня загального холестерину та ЛПНЩ крові у цілого ряду пацієнтів. Насамперед при значному вихідному його значному підвищенні з потребою зменшення більш ніж вдвічі. З цим завданням краще справляються розувастатин та аторвастатин, як більш дієві препарати. Для досягнення цільового рівня <1,8 ммоль/л у пацієнтів дуже високого ризику рекомендації передбачають використання високоінтенсивного курсу лікування: розувастатин у дозі 20–40 мг або аторвастатин у дозі 40–80 мг. Аналогічно і для осіб із високим рівнем ризику. Однак у них достатнім вважається досягнення рівня ЛПНЩ крові <2,5 моль/л (рис. 2). При цьому рекомендується згаданим двом групам пацієнтів призначати статини одночасно з нелікарськими рекомендаціями (зміна способу життя, відповідна дієта, відмова від куріння та ін.). 

Рис. 2. Рекомендовані курси лікування статинами за інтенсивністю [5].

При призначенні курсу середньої інтенсивності вибір препарату в рекомендованих дозах може бути ширшим. Що дозволяє підібрати препарат та його дозу з найкращою індивідуальною переносимістю. Крім зазначених на рис.2, обґрунтовано можуть застосовуватись правастатин (Правахол), флувастатин та питавастатин (Лівало). Для курсу низької інтенсивності також рекомендуються ці самі препарати у дещо зниженій дозі. Але при цьому активні аторвастатин (Ліритор) та розувастатин (Крестор) у цьому випадку виключені. А саме через суттєвий рівень побічних ефектів їх використання. В той же час не є секретом той факт, що навіть при ретельному дотриманні всіх рекомендацій, включаючи модифікацію способу життя та харчування, у значної кількості пацієнтів досягти цільових рівнів ліпідів крові не вдається. У літературі вказується частота такого результату для різних генерацій цієї групи препаратів, отримані в РКД, на рівні 14-34%, проте на практиці така кількість пацієнтів вважається значно вищою. По-перше, сюди треба віднести пацієнтів, які з різних причин відмовляються від прийому препаратів, а по-друге, до них необхідно додати хворих, які не контролюють свої аналізи ліпідів крові через рік і більше після початку лікування [1, 7]. 
            Не викликає сумніву, що додавання до статинотерапії порівняно недавно запропонованих інгібіторів PCSK9, які потенційно здатні знизити холестерин на 85% порівняно з 55% для аторвастатину і при цьому мають більш привабливий профіль переносимості, дозволило б кардинально покращити ці показники. Однак на даний час доказові відомості про практичне використання цих лікарських засобів є досить нечисленними. Як і деяких подібних. Крім того, їх використання обмежене труднощами економічного порядку [8, 9]. 
        При лікуванні пацієнтів з дуже високим та високим серцево-судинним ризиком ССЗ нераціональне застосування статинів загалом виявлено нами у 48,1% випадків (26 із 54 пацієнтів цієї групи). У 10 із них використовувалися високі дози симвастатину, хоча цей препарат рекомендований тільки для курсів помірної та низької інтенсивності. У цих випадках доцільніше було б його замінити на аторвастатин чи розувастатин. І в цій же групі у 16 пацієнтів доза аторвастатину була нижчою за рекомендовану (менше 40 мг на добу). Внаслідок цього тримісячний курс лікування не дозволяв досягти цільового зниження показників загального холестерину <50%. Аналогічно виявлено занижену дозу при прийомі симвастатину (менше 40 мг на добу) у групі помірного серцево-судинного ризику (4 з 15 пацієнтів або 26,7% випадків), що також не забезпечувало мінімальний рівень його зниження на 30%. У дев'яти пацієнтів із тієї ж групи, навпаки, добові дози аторвастатину були дещо завищені (понад 20 мг на добу). У цьому випадку невиправдано підвищувалась ймовірність розвитку побічних ефектів лікування. Загалом такі невідповідності у досліджуваної групи пацієнтів виявлені нами у 39 випадках з 72, що становило 54,2%. У двох хворих з помірним серцево-судинним ризиком ускладнень ССЗ була діагностована початкова стадія хронічної хвороби нирок зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації до 80 мл/хв. У цих випадках справедливо використовувався саме аторвастатин у рекомендованих дозах. Оскільки симвастатин у таких випадках потребує коригування дози для запобігання підвищенню його концентрації у крові. Аналогічні властивості ситуативної кумуляції за умов зниження функції нирок мають і деякі інші статини (правастатин, ловастатин і розувастатин), що може призвести до розвитку побічних ефектів лікування. У свою чергу, аторвастатин при незадовільній переносимості можна в даній ситуації замінити флувастатином [10, 11]. Після закінчення тримісячного строку лікування статинами корекція режиму прийому статинів, там, де це було необхідно, була проведена лише у 17 із 51 пацієнтів (33,3%). До цього числа включили хворих, у яких не досягався цільовий рівень зниження загального холестерину та/або ЛПНЩ крові. А загалом, при задовільному результаті лікування статинами корекція курсу лікування, згідно з рекомендаціями, проводиться після закінчення року. Не викликає сумнівів, що залучення клінічного фармацевта до роботи з планування та проведення курсу статинотерапії пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку ускладнень ССЗ значно покращило б його ефективність з одночасним попередженням побічної дії препаратів. Результативність такої співпраці з клініцистами ми маємо за мету дослідити в окремій роботі.

Висновки

1. Невідповідності існуючим міжнародним рекомендаціям при призначенні статинів виявлено загалом у 54,2% пацієнтів (39 із 72 обстежених хворих).

2. При лікуванні хворих з дуже високим та високим серцево-судинним ризиком ускладнень ССЗ нераціональне застосування статинів виявлено у 48,1% випадків (26 із 54 пацієнтів). У 10 з них використовувався симвастатин, а у 16 доза аторвастатину була нижчою за рекомендовану, що в обох випадках не дозволило досягти цільових рівнів зниження ЛПНЩ та загального холестерину крові за тримісячний період лікування. Аналогічно занижена доза симвастатину виявлена у 4 пацієнтів помірного серцево-судинного ризику.

3. У групі помірного серцево-судинного ризику для 9 пацієнтів добові дози аторвастатину були невиправдано завищені (понад 20 мг на добу), що збільшувало ймовірність розвитку побічних ефектів лікування.

4. Через три місяці лікування корекція режиму прийому статинів, там, де це було необхідно, була проведена лише у 17 із 51 пацієнтів (33,3%).

5. Значну долю невідповідностей призначення статинів пацієнтам із ССЗ атеросклеротичного ґенезу, як думається, було б попереджено при залученні до планування і проведення курсу терапії клінічного фармацевта.

 Література:

1. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality / R. K. Wadhera et al. Journal of Clinical Lipidology. 2016. Vol. 10, no. 3. P. 472–489.

2. Association between low density lipoprotein and all cause and cause specific mortality in Denmark: prospective cohort study / C. D. L. Johannesen et al. BMJ. 2020. Vol. 371. m4266.

3. Pinal-Fernandez I., Casal-Dominguez M., Mammen A. L. Statins: pros and cons. Med Clin (Barc). 2018. Vol. 150, no. 10. P. 398–402.

4. Ward N. C., Watts G. F., Eckel R. H. Statin Toxicity: Mechanistic Insights and Clinical Implications. Circulation Research. 2019. Vol. 124, no. 2. P. 328–350.

5. Stone N. J., Greenland P., Grundy S. M. Statin Usage in Primary Prevention-Comparing the USPSTF Recommendations With the AHA/ACC/Multisociety Guidelines. JAMA Cardiol. 2022. Vol. 7, no. 10. P. 997–999.

6. Association of ABCC2 polymorphism and gender with high-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin / Liu N. et al. Pharmacogenomics. 2018. Vol. 19, no. 14. P. 1125–1132.

7. Attainment of low-density lipoprotein cholesterol goals in statin treated patients: Real-world evidence from Australia / S. Talic et al. Current Problems in Cardiology. 2022 Vol. 47, no. 7. 101068.

8. PCSK9 Inhibitors in the Management of Cardiovascular Risk: A Practical Guidance / X. Jia et al. Vascular health and risk management. 2022. Vol. 18. P. 555–566.

9. Moroz V. A., Grintsov E. F. Clinical and pharmaceutical analysis features of oral hypoglycemicmedications usage at patients with diabetes mellitus type 2. Experimental and clinical medicine. 2016. Vol. 70, no. 1. P. 52-58.

10. The Association Between Statin Use and Risk of Chronic Kidney Disease in Community-Dwelling Older People in Shanghai, China / M. Zhao et al. Clinical epidemiology. 2022. Vol. 14. P. 779–788.

11. Effects of Statin Use in Advanced Chronic Kidney Disease Patients / T. M. Huang et al. Journal of clinical medicine. 2018. Vol. 7, no. 9. 285.