ЛЕЧЕНИЕ ХВН, ВАРИКОЗА ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

     Варикозное расширение вен нижних конечностей – это очень распространенная и довольно хорошо известная широким кругам населения патология. Можно ли ее вылечить или каким-то образом предотвратить? И какова роль и эффективность в этой общей задаче лекарственных препаратов? Насколько неотвратима операция и действительно ли она решает все проблемы с варикозом вен?  

     Для понимания данной проблемы, с целью получения исчерпывающих ответов, необходимо вначале уточнить терминологию. Дело в том, что термин «варикоз вен нижних конечностей» с течением времени приобрел избыточно широкое употребление. И, в ряде случаев, с этим связаны всевозможные неточности и ошибки. Не исключая даже достаточно серьезные медицинские публикации. Не слишком вдаваясь в тонкости, удобно представить «варикоз вен нижних конечностей» как органическую и чаще видимую причину патологии (индекс I83 по МКБ-10), представляющую в большинстве случаев исключительно косметическую проблему (см. далее), а комплекс симптомов, связанных с ним определить как «хроническая венозная недостаточность» (I87.2 по МКБ-10). Именно второе определяет осложнения первого (воспаления, язвы и др.), а первое усугубляет течение второго. Лечение и профилактика этих состояний существенно отличаются друг от друга.

     Эпидемиология. Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является самым распространенным заболеванием периферических сосудов. По данным статистики, в США в 10 раз больше пациентов, страдающих от ХВН, чем от артериальной ишемии конечностей. В России хронической венозной недостаточностью страдают 35-38 млн. человек, а в мире различные формы данного заболевания можно обнаружить более чем у половины населения экономически развитых стран, причем ее частота у женщин превалирует. Отмечается ежегодный прирост частоты встречаемости ХВН, который составляет 2,6% для женщин и 2% для мужчин. Исследователями этот факт, как и само распространение данной патологии, объясняется увеличивающейся продолжительностью и малоподвижным образом жизни населения [1-4].

     Патогенез. Основным «поставщиком» пациентов с ХВН является варикоз вен нижних конечностей, который сам по себе наблюдается у 18-38% взрослого населения. И именно его известная корреляция с возрастом и полом в какой-то мере определяет бОльшую частоту ХВН именно у женского населения. А, выступая в роли наиболее часто встречающейся причины, определяет путаницу терминов (см. выше). В тех же США 72% женщин и 42% мужчин к 60-летнему возрасту имеют клинически значимый варикоз вен. Вторыми по значимости причинами ХВН являются последствия перенесенных тромбофлебитов (на фоне травм, кожных заболеваний и т.п.) и связанных с ними синдромов, а также врожденные сосудистые аномалии (артерио- и лимфовенозных соустий, недоразвитие коммуникантных клапанов и т.п.). И значительно реже данное заболевание развивается на фоне системных заболеваний со¬единительной ткани (коллагенозы, дерматомиозит, ревматоидный артрит и т.п.), ожирения, дисгормональных состояний, опухолей малого таза, сахарного диабета, приема некоторых лекарственных препаратов (оральные контрацептивы) и т.п. [3, 5, 6].

     Клинические проявления. В целом ХВН представляет собой симптомокомплекс, в основе которого лежит целый каскад патологических изменений в тканях нижних конечностей на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, инициированный венозным стазом. Основными симптомами являются боль в ногах, отеки, чувство усталости, тяжести, распирания, судорожные подергивания мышц (чаще в ночное время). Нередко к этому присоединяются другие неврологические симптомы – парестезии, покалывания, местные ощущения жара, онемения и т.п. Характерной особенностью этих признаков является их появление при статических нагрузках (например, у хирургов, продавцов, парикмахеров). И, как пра¬вило, они полностью проходят или их интенсивность снижается при ходьбе и после ночного отдыха. В то же время на ранних стадиях патология протекает достаточно скрыто и характерные отеки практически незаметны (0-3 стадии по классификации CEAP). Хотя и могут проявляться в жаркое время года. Именно на этих стадиях ХВН лекарственное лечение особенно эффективно, так как обладает не только лечебным, но и профилактическим в отношении возможных осложнений и дальнейшего прогрессирования заболевания действием [6-8]. 

     Осложнения ХВН. По мере развития заболева­ния развиваются характерные его осложнения – трофические наруше­ния кожи (4-6 стадии по CEAP). Они обычно появля­ются в зоне медиальной лодыжки, а за­тем могут принять циркулярный ха­рактер. На первоначально возникших уча­стках гиперпигментации кожи подкожная клетчатка и кожа со временем уплотняются, приобретая характерный «лакированный» вид (липодерматосклероз). В ответ на минимальную травму на этом фоне появляется белесоватый участок кожи (т.н. «белая атрофия»), вслед за которой открывается трофиче­ская язва. Нередко при ХВН отмечаются также явления вторич­ной лимфатической недостаточности, развиваются дерма­титы, экзема и рожистое воспаление. Частота подобных явлений, патофизиологической основой которых является бактериальный целлюлит, по данным литературы, охватывает от 11 до 22,8% всех больных с ХВН и ассоциируется с 5-6-й стадией по CEAP. На этом фоне резко увеличивается риск гораздо более серьезных осложнений. Так, на фоне беременности при ХВН тромбоз глубоких вен развивается у 6-10% больных, превышая частоту в популяции в 50000 раз (!). А поливалентная аллергическая готовность среди пациентов с хроническими венозными язвами диагностируется у 56-80%. И именно она в определяющей мере ограничивает использование медикаментозного лечения, диктуя необходимость назначения наиболее безопасных и эффективных препаратов из числа венотоников [9-12].

     Довольно распространенный в недалеком прошлом и весьма упрощенный взгляд на ХВН, как результат недостаточности (первичной или вторичной) коммуникантных клапанов (как результат варикозного расширения вен), сейчас повсеместно признан ошибочным. Дело в том, что изолированно эта патология встречается не более чем у 10% пациентов с ХВН, а сочетано – примерно у 46%. Сам стереотип, согласно которому патология вен считалась чисто делом хирургов,  в свое время привел к тому, что огромное число больных не получало адекватной врачебной помощи. По данным некоторых авторов, только среди женщин репродуктивного возраста эта доля пациентов составляла 62,3%. И несомненно, что она намного выше среди лиц пожилого и старческого возраста, а также имеющих сопутствующую патологию [3, 13-15]. К тому же стоит упомянуть, что в некоторых странах широкое использование хирургических методов лечения ХВН во многом стимулируется простым отсутствием в оплачиваемых протоколах лечения флеботропных препаратов (флебопротекторов). В связи с этим точка зрения различных авторитетных источников по рекомендациям использования того или иного метода терапии может серьезным образом различаться в силу этих не совсем очевидных для практического врача причин. К слову говоря, как и методов самого оперативного лечения.

     В настоящее время для большинства больных с ХВН используются именно нехирургические методики лечения, включая медикаментозные [3, 16-18].

     В общем виде использование лекарственного лечения можно представить:

     1.     Базисные средства

          · Флебопротекторы (ангиопротекторы, венотоники, γ-бензопироны, флавоноиды).

     2.     Адъювантные препараты

          · Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, кетопрофен, индометацин)

          · Антикоагулянты: а) прямого (гепарин, низкомолекулярные гепарины) и б) непрямого действия (производные кумарина и фениндиона), а также в) гепариноиды (сулодексид, пентозан полисульфат, дерматан сульфат) и г) аналоги гирудина (лепирудин и данапароид).

          · Тромбоцитарные дезагреганты (низкомолекулярные декстраны, дипиридамол, пентоксифиллин).

          · Антибактериальные и противогрибковые средства

          · Антигистаминные препараты (телфаст, лоратадин, эриус, астемизол)

          · Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиринолактон)

          · Пероральные энзимы (бромелаины, папаин, панкреатин, трипсин, амилаза, липаза, химотрипсин и др.)

          · Препараты на основе простагландина PGE1 (алпростадил, вазапростан)

          · Депротеинизированные дериваты крови (актовегин, солкосерил)

     3.     Топические лекарственные средства (мази и гели)

     

     Если адъювантные препараты (лекарства, назначаемые дополнительно) используются, согласно спектра их действия, ситуационно (например, НПВС – при наличии местных воспалительных явлений, а гепаринсодержащие – при сгущении крови и признаках тромбофлебита поверхностных вен), то именно базисными в плане лечения ХВН признаются только флебопротекторы (ангиопротекторы). Они объединены в группу C05 по фармакологической классификации ATC и достаточно широко представлены на рынке Украины.

     Подавляющее большинство флебопротекторов являются продуктами растительного происхождения — биофлавоноидами. С фармакологической точки зрения большинство из них можно объединить в группу γ-бензопиронов. По биохимической классификации они относятся к флавонам, флавонолам и флавоноидам, а химически принадлежат к соединениям полифенольной природы. Современное лидирующее значение венотоников объясняется их максимальным и комплексным воздействием на основные патологические процессы-мишени, характерные для ХВН. В то же время их природное происхождение обуславливает минимальное общетоксическое воздействие [4, 19-21].

     Показанием к применению флебопротекторов служат известные симптомы ХВН. Поскольку все они имеют сходный механизм действия, выбор конкретного препарата определяется на практике такими факторами, как индивидуальная переносимость, удобство приема, личным опытом врача и материальными возможностями пациента. Следует отметить, что одновременное назначение двух препаратов данной группы бессмысленно.

     К сожалению, большинство существующих в настоящее время флебопротекторов имеют невысокую эффективность, несмотря на теоретически обоснованную целесообразность применения. Это связано с целым рядом причин, основной из которых является низкая биодоступность препаратов и целый ряд не вполне решенных технологических моментов. С фармакологической точки зрения их можно разбить условно на три группы.

     1. Рутозиды и их дериваты. Наиболее давно используемая и популярная группа препаратов на основе троксерутина, О-(β-гидроксиэтил) рутозидов (гидроксиэтилрутозидов или оксерутинов). Действующие вещества уменьшают проницаемость и ломкость капилляров, укрепляют сосудистую стенку, уменьшая ее отечность и воспаление, оказывают антиоксидантный эффект на ткани, проявляют Р-витаминную активность, способствуя купированию симптоматики ХВН. Умеренно блокируют агрегацию эритроцитов и оказывают защитное действие на эндотелий сосудов. Наряду с низкой био­доступностью из-за плохой аб­сорбции в ЖКТ, оказывают на него выраженное раздражающее действие, что обуславливает ряд характерных побочных симптомов (диспепсия, тошнота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, рвота, диарея). Это принципиально ограничивает используемые дозы препаратов и существенно снижает эффективность лечения. К другим побочным реакциям относятся также нередкие кожные высыпания, повышение утомляемости, приливы и головная боль. Большинство препаратов противопоказаны при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, хронических гастритах, при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации, а также на фоне гиперкальциемии (пожилые, пациенты с онкопатологией и др.), почечной недостаточности, у детей. С повышенной осторожностью используются при гиперкоагуляции, при остром тромбофлебите, а также при наличии мочекаменной болезни, выраженных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Не сочетаемы с приемом сердечных гликозидов, сульфонамидов и аминогликозидов.

     Введение различных вспомогательных веществ, комбинация с другими лекарственными веществами, синтезирование и проч. с целью уменьшения побочных эффектов и повышения эффективности пока не позволяет добиться принципиального прогресса среди препаратов этой группы. Но в этом отношении, с фармакологической точки зрения, их можно разбить на три группы – а) на основе природного рутозидного комплекса, б) полусинтетические и в) комбинированные (табл. 1). Полусинтетические рутозиды обладают меньшим потенциалом для аллергических реакций, поскольку не содержат балластных веществ растительного происхождения. 

     Длительность курса лечения обычно составляет 1-3 мес с обязательным повторным через 2-3 мес. Более короткие курсы обычно применяют при комплексном лечении обострений ХВН в сочетании с препаратами других групп. Для усиления эффекта пероральный прием обычно рекомендуется сочетать с использованием местной формы соответствующего препарата (гель, крем). Для профилактики диспепсии необходим прием препаратов (если не указано иное) во время еды. К позитивным моментам данных венотоников можно отнести доступность из-за сравнительно низкой стоимости.

Таблица 1.

Наиболее широко используемые рутозиды и их дериваты

     2. Сапонины. Еще одной группой венотоников на фармрынке является давно известная группа препаратов на основе экстракта конского каштана (эсцина) (табл. 2). Они уменьшают проницаемость капилляров, повышают тонус венозных сосудов, уменьшают воспалительные явления, а также оказывают ангиопротекторное и противоотечное действие. Чаще используется при функциональных нарушениях венооттока (отеки, судороги икроножных мышц, боль и ощущение тяжести в ногах и т.п.) и в комплексной терапии осложнений ХВН. Сходны по противопоказаниям и типам побочных эффектов с предыдущей группой: диспепсия (неприятные ощущения в эпигастральной области, тошнота, диарея), аллергические реакции (чувство жара, крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, тахикардия). Могут также усиливать нефротоксическое действие аминогликозидных антибиотиков, эффекты антиагрегантов и антикоагулянтов, не совместимы с препаратами, тормозящими овуляцию.

Таблица 2.

Наиболее широко используемые препараты эсцина

     3. Препараты на основе диосмина, а также сходных с ним гидросмина, кемпферола, диосметина, квертцетина, гесперидина являются наиболее перспективными и действенными среди флебопротекторов. Эта группа химически именуется гамма-бензопиронами или флавонидами (дериватами флавоноевой кислоты). Оказывают наиболее эффективное и комплексное венотоническое и ангиопротекторное действие, уменьшают растяжимость вен, повышают их тонус, улучшают лимфатический отток. Кроме этого, диосмин существенно уменьшает взаимодействие лейкоцитов с эндотелием, адгезию нейтрофильных гранулоцитов в посткапиллярных венулах, уменьшая таким образом повреждающее действие медиаторов воспаления на стенки и клапаны вен. Немаловажно, что они лишены большинства основных недостатков  прочих венотоников, что позволяет оптимизировать лечебную дозировку и, как показывают результаты доказательных клинических исследований, добиться гораздо большей эффективности терапии ХВН [8, 10, 14, 21-23].

     Побочные эффекты со стороны органов пищеварения (диспепсия, тошнота и т.п.) и нейровегетативного характера (головокружение, головная боль) реальны, но они значительно меньше по частоте (на порядок) и интенсивности, несмотря на удвоенную – по сравнению с рутозидами – используемую лечебную дозу. Не требуют, в отличие венотоников других  групп, отмены приема препарата. Имеют улучшенный профиль биодоступности, что и дает значительно более стабильный лечебный эффект. Важно также и то, что диосмин практически не взаимодействует с другими лекарствами и пищей, практически не оказывает раздражающего влияния на слизистые ЖКТ. Это позволяет использовать его во время беременности (во все ее сроки), при различной патологии ЖКТ, при наличии сопутствующей патологии других органов (в том числе почек, сердечно-сосудистой системы, печени и др.). Использование этой группы препаратов не требует коррекции схем лечения распространенных заболеваний пожилого возраста, часто требующих постоянного приема соответствующих лекарств. Он не имеет противопоказаний для лечения детей, в том числе раннего возраста. Эффективен при ХВН любого происхождения и на всех стадиях [22-25].

     Для достижения и усиления указанных позитивных эффектов диос­мина и оптимизации его суточной дози­ровки используются разнообразные техно­логические приемы – ультра­звуковая микронизация, изготовление порошкообразных водорастворимых форм, сочетание с природными составляющими и т.п. В этом отношении можно разделить используемые на практике препараты на две группы (табл. 3). 

Таблица 3.

Наиболее широко используемые препараты диосмина и его аналогов

В то же время разные препараты данной группы флебопротекторов обладают определенными достоинствами и недостатками. И учет этих особенностей позволяет в том или ином случае рекомендовать к использованию какой-то определенный из них. С этой целью в клинической фармакологии принято анализировать препараты по профилям безопасности, эффективности и стоимости (доступности).

     К другим группам препаратов, используемых для лечения ХВН можно отнести кумарины (альфа-бензопироны   – Аценокумарол, Карбокромен, Энсакулин, Тиокломарол), пикногенолы (Эндотелон, Пикногенол, ОРС-95), алкалоиды спорыньи (Дигидроэрготамин, Дигидроэргокристин, Дигидроэргокриптин) и некоторые другие. В то же время большинство их позиционируется как средства добавочной терапии или пока далеки от комплексной эффективности указанных выше групп флебопротекторов.

     Безопасность определяется в специальных контролируемых доказательных исследованиях с учетом переносимости, всех побочных реакций и осложнений. Особо фиксируются те, которые потребовали отмены приема препарата или назначения дополнительной терапии.

     Так, ВЕНОСМИЛ на основе гидросмина (смесь 5,3-моно-О-(β-гидроксиэтил)-диосмина и 5,3-ди-О-(β-гидроксиэтил)-диосмина) считается наиболее новой разработкой. Механизм действия активного вещества связан с ингибированием деградации катехоламинов торможением катехоламин-О-метилтрансферазы. Однако препарат и наиболее мало изучен. И потому он не рекомендуется для назначения во время беременности и кормления грудью, у детей, а также в условиях приема каких-либо других препаратов. Таких исследований, в том числе взаимодействия препарата с пищей, пока просто не проводили. 

     ДЕТРАЛЕКС, ДИОФЛАН и НОРМОВЕН также используется только в III триместре беременности и официально не рекомендуются во время кормления грудью. Они сохраняют описанные выше побочные эффекты со стороны кишечника и нервной системы (см. выше), как считается, за счет содержания в своем составе природного гесперидина. Противопоказаны детям (до 18 лет). В то же время ФЛЕБОДИА 600 и ВАЗОКЕТ 600 включают в себя только синтетически получаемый диосмин. Это принципиально снимает вопрос формирования или реализации обычной для пациентов с ХВН аллергической готовности и проблему раздражающего действия на слизистую ЖКТ. Кроме того, в настоящее время в ФЛЕБОДИА 600 используется диосмин еще и с улуч­шенными, по сравнению с природным аналогом, путем коагрегации фармакокинетическими параметрами. Это обеспечивает адекватную дозу действующего вещества в целевых органах – стенках вен и ишемизированных тканях.

     В этой связи по профилю безопасности препараты данной группы можно представить в последовательности: ФЛЕБОДИА 600, ВАЗОКЕТ 600, ДЕТРАЛЕКС, ДИОФЛАН, НОРМОВЕН и ВЕНОСМИЛ.

     Эффективность препарата определяется проведенными клиническими исследованиями в отношении определенного заболевания. В этой связи достаточный объем в отношении использования при ХВН имеют лишь два препарата данной группы – детралекс и флебодиа 600. Суммарный анализ доступной литературы позволяет сделать вывод о примерно сравнимой по значимости эффективности их при данной патологии вообще и в большинстве ее стадий [22, 23-27].

     В то же время опубликованные данные в отношении фармакокинетики ДЕТРАЛЕКСА, где с мочой элиминируется только 14%, а кишечником 80% (из этого только незначительную долю представляет желчная элиминация) не позволяют утверждать о заявляемой высокой проницаемости и значительного поступления его в ткани-мишени. Для сравнения, аналогичные исследования в отношении ФЛЕБОДИА 600 дают элиминацию с мочой 79% препарата, а с кишечником  — только 11%. В первом случае основная доза действующего вещества их – мишени – просто не достигает. Закономерно, что для сравнимого позитивного эффекта ДЕТРАЛЕКС рекомендуется к приему при разных стадиях ХВН на протяжении 2–3 мес, а ФЛЕБОДИА 600 – 1–2 мес [22, 28, 29].

     Широко тиражируемый в русскоязычной литературе тезис о «золотом стандарте» и «эталонном флебопротекторе» в лечении ХВН в отношении микронизированного диосмина – ДЕТРАЛЕКСА [30, 31] не выдерживает критики, поскольку препарат, как и эффективность результата микронизации диосмина, не признается FDA, основным «законодателем мод» в мире лекарственного лечения. Причина банальна – недостаточная эффективность и безопасность технологии [32].

     Немаловажным преимуществом ФЛЕБОДИА 600 является однократный прием препарата в сутки, который существенно повышает комплаентность (степень приверженности к назначенному лечению) больных с ХВН. По сравнению с двух-трехкратным приемом других венотоников. А она, согласно данным литературы, по своей природе тесно связана с эффективностью любого лечения и его переносимостью на практике [33, 34].

     Стоимость лечения учитывается фармакоэкономическими подсчетами необходимых затрат. Не прибегая к использованию специфических показателей и учитывая розничные цены декабря по разным регионам Украины, можно подсчитать, что расходы на одни сутки лечения ДЕТРАЛЕКСОМ составляют, в среднем, 5,45 грн, а ФЛЕБОДИА 600 – 5,3 грн. На рекомендуемый изготовителями курс терапии они составят, соответственно, 408,82 и 238,68 грн. Т.е. материальные затраты на лечение вторым из анализируемых препаратов приблизительно на 40% ниже первого из них.

     В заключение необходимо подчерк­нуть, что ХВН представляет собой комплексную междисциплинарную медицинскую проблему, успешное решение которой в каждом конкретном клиническом случае возможно лишь при рациональном сочетании современных диагностических, лечебных и профилактических технологий. И адекватная медикаментозная терапия флебопротекторами занимает среди них наиболее значимую позицию. В то же время несомненно, что соблюдение безопасности, учет эффективности и стоимости проводимого курса лечения повышает эффект терапии данной сложнейшей патологии в целом.

Литература

1. Мозес В.Г. Роль системного поражения соединительной ткани в генезе варикозного расширения вен малого таза у женщин / В.Г. Мозес, К.Б.Мозес, Г.А .Ушакова // Гинекология.– 2005.– Т. 7, № 5-6.– С.316-318.

2. Покровский А.В. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей — современные проблемы диагностики, классификации, лечения / А.В. Покровский, С.В. Сапелкин // Ангиология и сосудистая хирургия.– 2003.– Т. 9, №1.– С.53-58.

3. Новикова В.А., Федорович О.К., Акопова К.А. Хроническая венозная недостаточность и беременность // Методическое пособие. Кубанский ГМУ.– 2009.– 30 с.

4. Gohel M.S., Davies A.H. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence // Curr Vasc Pharmacol.– 2009.– V.7, №3.– P.303-308.

5. Baron H.C., Ross B.A. Varicose Veins: A Guide to Prevention and Treatment.– 1997.– 148 p.

6. Messmer K. Microcirculation in chronic venous insufficiency.– Karger Publishers, 1999.– 216 p.

7. Eklof B., Rutherford R.B., Bergan J.J. et al. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: Consensus statement // J Vasc Surg.– 2004.– V.40, №6.– P.1248-1252.

8. Raju S., Neglen P. Chronic Venous Insufficiency and Varicose Veins // N Engl J Med.– 2009.– V. 360, № 6.– P. 2319-2327.

9. Кириенко A.И., Матюшенко А.А., Андрияшкин В.В. Острый венозный тромбоз: базовые принципы терапии // Консилиум медикум. –2001.– Т.3.– №7.– С.5–7.

10. Савельев В. С. Клиническая флебология.– М.: Медицина, 2001.– 356 с.

11. Tavadia S., Bianchi J., Dawe R.S. et al. Allergic contact dermatitis in venous leg ulcer patients // Contact Dermatitis.– 2003.– V. 48, №5.– P.261–265.

12. Zmudzinska M., Czernecka-Operacz M., Silny W. et al. Contact allergy in patients with chronic venous leg ulcers – possible role of chronic venous insufficiency // Contact Dermatitis.– 2006.– V.54, №1.– P.100–105.

13. Perrin M. Surgery for deep venous reflux in the lower limb // J Mal Vasc.– 2004.– V.29, №2.– P.73-87.

14. Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: современные принципы лечения / В.Ю.Богачев // Consilium medicum.–2003.–том 5.–№5.–С.301-306.

15. Мурашко А.В. Заболевания вен и беременность // Гинекология.–2005.– Т. 7, № 5-6.– С.316-318.

16. Michaels J.A., Brazier J.E., Campbell W.B. et al. Randomized clinical trial comparing surgery with conservative treatment for uncomplicated varicose veins // Br J Surg.– 2006.– V.93, №2.– P.175-181.

17. Greenfield L.J., Mulholland M.W. Essentials of surgery: scientific principles and practice.– Lippincott Williams & Wilkins, 1997.– 835 p.

18. Zelenock G.B., Huber T.S., Messina L.M. Mastery of vascular and endovascular surgery.– Lippincott Williams & Wilkins, 2006.– 735 p.

19. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция.– М: Медицина, 2004.– 294 с.

20. Лахно И.В. Оптимальное ведение беременных с фетоплацентарной недостаточностью. Изд-во Харьковского нац. универ. им. В.Н.Каразина, 2005.– С.13-17.

21. Palfreyman S.J., King B., Walsh B. A review of venous leg ulcer treatments // British Journal of Nursing.– 2007.– V.16, №15.– S.6-14.

22. Kecmanović D., Pavlov M., Ceranić M. et al. PHLEBODIA (diosmine): a role in the management of bleeding nonprolapsed hemorrhoids // Acta Chir Iugosl.– 2005.– V.52, №1.– P.115-116.

23. Pokrovsky A.V., Saveljev V.S., Kirienko A.I. et al. Surgical correction of varicose vein disease under micronized diosmin protection (results of the Russian multicenter controlled trial DEFANS) // Angiol Sosud Khir.– 2007.– V.13, №2.– P.47-55.

24. Доркина Е. Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений // Экспер. и клин фармакология.– 2004.– № 6

25. Maksimović Z.V., Maksimović M., Jadranin D. et al. Medicamentous treatment of chronic venous insufficiency using semisynthetic diosmin - a prospective study // Acta Chir Iugosl.– 2008.– V.55, №4.– P.53-59.

26. Iriz E., Vural C., Ereren E. et al. Effects of calcium dobesilate and diosmin-hesperidin on apoptosis of venous wall in primary varicose veins // Vasa.– 2008.– V.37, №3.– P.233-40.

27. Cesarone M.R., Belcaro G., Pellegrini L. et al. HR, 0-(beta-hydroxyethyl)-rutosides, in comparison with diosmin+hesperidin in chronic venous insufficiency and venous microangiopathy: an independent, prospective, comparative registry study // Angiology.– 2005.– V.56, №1.– P.1-8.

28. КОМПЕНДИУМ 2009 — лекарственные препараты // под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова.– К:МОРИОН, 2009.

29. Lyseng-Williamson K.A., Perry C.M. Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids // Drugs.– 2003.– V.63, №1.– P.71-100.

30. Реклама и терапевтическое лечение во флебологии // http://phlebolog.narod.ru/my/stat/lek.html

31. Лишневская В.Ю. Хроническая венозная недостаточность: практические аспекты  //  Мед аспекты здоровья женщины.– 6-7 (24). – сентябрь 2009.

32. Public Health Service memorandum, Sept. 13, 2005 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/95s0316/95s-0316-rpt0293-01-vol228.pdf

33. Rudd P. Clinicians and patients with hypertension: unsettled issues about compliance// Am.Heart J.– 1995.– V. 130, №4.– P.572-579.

34. Hosie J., Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? // J.Hum.Hypertens.–1995.– V.9.– S.15-18.