ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: ВОЗМОЖНОСТИ СОВРЕМЕННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ

Опубликовано ранее: Мороз В.А. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные подходы к лечению и профилактике // Провизор. - №9.- 2008.- С.20-23

Цереброваскулярная патология является в настоящее время третей по значимости причиной смерти и одной из основных причин инвалидности в большинстве стран мира. ВОЗ прогнозирует в ближайшее время дальнейший ее рост, в связи с процессом старения населения и частотой распространенности артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперхолестеринемии, ожирения и др. В 2005 году в Украине зарегистрировано более 3 млн. больных с цереброваскулярной патологией, т.е. 6,4% населения [1, 2]. Каковы пути профилактики и лечения этих изменений и что может в этом плане современное лекарственное лечение? И каковы опасности использования вазоактивных препаратов и методов фармакологического «омоложения»?

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) является наиболее распространенным диагнозом в клинической практике хронических нарушений мозгового кровообращения под которым подразумевается прогрессирующее мелкоочаговое поражение мозга. Термин был предложен Г.А. Максудовым и В.М. Коганом в 1958 году (по другим данным – Е.В. Шмидтом и Г.А. Максудовым в 70-х годах прошлого века) и традиционно используется в странах СНГ, несмотря на то, что не представлен в МКБ-10. В литературе имеются аналоги данного понятия синдромального и нозологического характера: хроническая недостаточность мозгового кровообращения, хроническая сосудисто-мозговая недостаточность, ишемическая болезнь головного мозга и др. Подавляющее большинство (96%) составляло хронические нарушения мозгового кровообращения – ДЭП [1, 3].

Этиопатогенез. Непосредственные причины ДЭП – это атеросклероз сосудов головного мозга, диабетическая церебральная ангиопатия, а также кардиальная патология, заболевания крови, системные васкулиты и др. Однако ведущей, по мнению специалистов, является длительно существующая артериальная гипертензия,  приводящая со временем к развитию лакунарных инфарктов мозговой ткани, часто протекающих моно- или асимптомно. Можно сказать и так, что ДЭП – это результат медленно прогрессирующей недостаточности кровоснабжения из-за стеноза, облитерации или атеросклеротического поражения мелких внутримозговых артерий. Данный процесс приводит к развитию первичных (острых, повторных) и вторичных изменений вещества мозга. По основным причинам выделяют следующие виды дисциркуляторной энцефалопатии: 1) атеросклеротическую (чаще страдают магистральные сосуды головы); 2) гипертоническую; 3) смешанную; 4) венозную. В целом же причиной может быть конкретное заболевание или их сочетания (вегето-сосудистая дистония, ревматизм, поражения сосудов при васкулитах и травмах, системные гемодинамические расстройства, заболевания крови и др.). Повреждение проходящих в белом веществе нервных волокон приводит к разобщению функций коры и нижележащих структур, что и обусловливает клинические проявления ДЭП. Почти половина всех случаев патологии регистрируется у людей трудоспособного возраста, хотя ее частота увеличивается при старении [2, 4].

Развитию ДЭП, помимо упомянутых выше общих причин, способствуют также определенные факторы: курение, злоупотребление алкоголем, различные стрессовые ситуации. Отмечено, что патология чаще наблюдается у людей умственного труда (преподавателей, ученых, творческих работников). Клинические проявления заболевания усугубляют заболевания позвоночника (остеохондроз, спондилез и др.) и ятрогенные влияния (неадекватное проведение мануальной терапии и оздоровительной физкультуры). Определенную роль в этом играет, как считает большинство специалистов, и неадекватное назначение и режим применения некоторых популярных вазоактивных и ноотропных медикаментов [5, 6].

ДЭП является по своей сути гетерогенным состоянием и зависит от суммации многих упомянутых причин. Но при нем чаще имеются многоочаговый характер неврологических проявлений и обязательное наличие когнитивных расстройств – ухудшение памяти, нарушение концентрации внимания, которые приводят уже в начальных стадиях к снижению умственной и производственной продуктивности.

Клиническая картина ДЭП зависит от стадии, напрямую связываемой со степенью повреждения мозговой ткани. Первая характеризуется, в основном, субъективной неудовлетворенностью: повышенной утомляемостью, головными болями, раздражительностью, умеренными нарушениями сна, снижением работоспособности и умеренными расстройствами оперативной памяти. Вторая стадия ДЭП проявляется усугублением расстройств памяти, внимания и координации. В клинической картине чаще превалируют астенические расстройства, а неврологическое обследование может выявлять значимые интеллектуальные и эмоциональные нарушения. У пациента, на фоне мелкоочаговой неврологической симптоматики нередко формируется один из характерных синдромов (вестибулярно–атактический, психопатологический, амиостатический, дисмнестический и др.). В третьей стадии заболевания наблюдается снижение критики к своему состоянию, что приводит к уменьшению жалоб. В клинической картине нарастают интеллектуально–мнестические, координаторные, психоорганические расстройства. Нередко отмечается неустойчивость походки, обмороки. Обследование выявляет наличие сформировавшихся неврологических синдромов. На этой стадии пациенты нередко нуждаются в посторонней помощи. У многих развивается выраженная депрессия и формируется деменция.

В разных стадиях ДЭП, на фоне нарушенных когнитивных и психомоторных функций, отмечаются те или иные изменения личности – различной степени расторможенность, конфликтность, повышенная агрессивность, аффективная лабильность. Пациентов беспокоят головные боли, снижение слуха, шум в ушах, зрительные расстройства (возникновение “пятен” полей зрения, затуманивание зрения) и др. Многие пациенты теряют интерес к жизни.

Определение стадии и объективная оценка того или иного отдельно взятого симптома при ДЭП возможна, естественно, только при неврологическом обследовании. В то же время специалисты отмечают тенденцию бесконтрольного назначения медикаментозных препаратов для лечения ДЭП врачами других специальностей (чаще терапевтами). Во многом это связано с мифом о «безвредности» такого лечения, основанную на достаточно поверхностном знакомстве с фармакологией  вазоактивных и ноотропных препаратов. Однако фактически неадекватная терапия, как уже отмечалось выше, способна усугубить течение ДЭП, особенно в условиях применения у пожилых пациентов с сопутствующей патологией [4, 7].

Диагностика. При ДЭП возникают, как правило, три основных неврологических синдрома: 1) амиостатический (акинетико-ригидный); 2) дискоординаторный и 3) пирамидный. Важным дополнением к неврологическому осмотру и обследованию органов-мишеней (ЭКГ, допплерография шейных сосудов и т.п.) в диагностике ДЭП является МРТ головного мозга. Она позволяет верифицировать постишемические очаги, их количество и локализацию, выраженность изменений перивентрикулярного белого вещества (лейкоареоз), расширение желудочковой системы мозга и т.п. Обязательное экспериментально-психологическое обследование больных позволяет объективизировать информацию о наличии, характере и степени когнитивных нарушений. Что в целом и позволяет назначить адекватное медикаментозное лечение.

Лечение пациентов с ДЭП является комплексным и обычно включает в себя вазоактивную, ноотропную и нейрометаболическую терапию. В целом терапию можно представить в виде следующих направлений:

1.      Улучшение кровообращения головного мозга;

2.      Коррекция липидного обмена, диета;

3.      Купирование артериальной гипертензии;

4.      Лечение сопутствующих заболеваний, влияющих на мозговой кровоток;

5.      ЛФК, мануальная и рефлексотерапия, криотерапия и т.д.

Лечение важно начинать на возможно более ранних стадиях, поскольку именно в этих случаях можно надеяться на заметный терапевтический эффект. Основные направления лекарственной терапии определяются характером сосудистого процесса, явившегося причиной цереброваскулярной патологии и обязательно проводятся на фоне нормализации образа жизни и исключения факторов риска (отказ от курения, коррекция диеты, оптимальные физические нагрузки, лечение сопутствующих заболеваний). Особое значение имеет строгий контроль за уровнем АД. Терапия гипертензии проводится по общепринятым принципам (диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы). Рекомендуется дополнительное применение дезагрегантов (дипиридамол, клопидогрел, тиклопидин, аспирин) [8, 9].

Безусловным лидером специфической терапии ДЭП выступает винпоцетин (кавинтон, бравинтон, вицеброл), как ниболее эффективный и – что самое главное – наиболее безопасный на настоящее  время препарат, сочетающий в себе вазо- и ноотропное влияние. Механизм его действия на функции ЦНС связан с ингибированием фосфодиэстеразы, увеличением содержания цАМФ в клетках ЦНС, снижением агрегации тромбоцитов, нормализацией венозного оттока на фоне снижения сопротивления мозговых сосудов преимущественно в ишемизированных областях. Клинический эффект винпоцетина при ДЭП, согласно данных литературы, состоял в регрессе нарушений кратковременной памяти, а также проявлений цефалгического и астенического синдромов, купировании головокружений, астенических и диссомнических расстройств, повышении интеллектуальной продуктивности [1, 8, 10].

В целом характеризуется хорошей переносимостью, малой частотой побочных эффектов – до 2,5% таблетки и менее 5% – инъекции). Среди таких реакций наблюдались: транзиторная гипотензия, головная боль, головокружение, диспепсические реакции, тахикардия, экстрасистолия. Следует также помнить о невозможности его парентерального применения с гепарином. Вместе с тем, как показывает анализ публикаций, такая частота побочных реакций относится только к оригинальному препарату (Кавинтон) и она намного больше и значимее у его генериков [5, 11, 12] (см. табл.).

Ницерголин (сермион, ницериум), также сочетает в себе ноотропные и вазотропные механизмы действия. Обладает спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что в некоторой степени связано с наличием в его молекуле остатка никотиновой кислоты. Помимо устранения типичной симптоматики недостаточности мозгового кровообращения (головная боль, шум в ушах, головокружение и т.п.), нормализует расстройства познавательных функций, эмоциональную лабильность, нарушения сна, устраняет депрессию и тревогу. Препарат эффективнее влияет на начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения и практически не действует на очаговую симптоматику.

Подобно большинству дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин и др.), ницерголин оказывает выраженное α-адреноблокирующее действие. И с этим связаны его характерные побочные эффекты: гиперемия лица, транзиторная эритема, тахикардия, ортостатическая гипотензия и т.п. Реже отмечается головокружение, головная боль, нарушения сна, а также диспепсические расстройства, связанные с повышением желудочной секреции. Повышение ницерголином потребности миокарда в кислороде при соответствующем анамнезе может вызвать обострение стенокардии или аритмии. Требует осторожности при использовании у пациентов старше 65 лет, а также в сочетании с гипотензивными средствами и антикоагулянтами [6, 12, 13]. Во время лечения ницерголином запрещается употребление алкоголя и применение наркотических препаратов.

Для лечения ДЭП достаточно широко используются блокаторы медленных кальциевых каналов, избирательно влияющие на сосуды мозга. Это, прежде всего, нимодипин (нимитоп, немотан, вазокор), во многом схожий эффектами влияния на мозговое кровообращение с двумя предыдущими препаратами. Ингибируя эффекты серотонина, катехоламинов, гистамина и тромбоксана, препарат увеличивает мозговой кровоток и оказывает защитное действие на ищемизированные участки мозга. Лечение, по данным клинических исследований, дает заметное уменьшение общемозговых проявлений и нарушений психики. Однако регресса рассеянной органической симптоматики при этом обычно не происходит.

Препарат нельзя сочетать с некоторыми противоэпилептическими препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). Достаточно редкие побочные действия состоят в покраснении лица, чувстве жара, головной боли. Наряду с этим возможно развитие гипотензии, эритемы, а также колебания частоты сердечного ритма; симптомы перевозбуждения ЦНС (двигательная активность, агрессивность). Риск развития таких побочных реакций – вплоть до развития симптомов сердечной недостаточности – резко увеличивается при применении с гипотензивными средствами, нитратами, β-блокаторами [4, 6]. В определенной степени это относится и к другим блокаторам группы А – амлодипину и исрадипину. В то же время первый из них – амлодипин – за счет блокирования спазма гладкомышечных клеток мозговых сосудов оказывает более пролонгированный дозозависимый антигипертензивный эффект, имеет более выраженный вазодилатирующий эффект и снижает нагрузку на миокард, уменьшая его потребность в кислороде.

Из блокаторов кальциевых каналов группы В в лечении ДЭП широко используются циннаризин (стугерон) и флунаризин, обладающие антигистаминной, антиаритмической и противосудорожной активностью, антивазоконстрикторным и противоишемическим действием. Из-за способности снижать возбудимость вестибулярного аппарата, используются для лечения сосудистых расстройств с данным видом нарушений. Флунаризин имеет несколько бОльшее сродство прямого эффекта на мозговые сосуды и действует более продолжительное время, а циннаризин дополнительно оказывает умеренное положительное действие на реологические показатали крови. Препараты хорошо переносятся, но могут вызывать побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, желудочно-кишечные расстройства, головокружения. В определенном проценте случаев могут провоцировать экстрапирамидные расстройства. При этом, согласно данных некоторых исследований, индуцированный циннаризином паркинсонизм составляет не менее 43% всех случаев лекарственного паркинсонизма. Осложнение связано с долговременной блокадой дофаминовых рецепторов и снижением активности тирозингидроксилазы. Данный феномен имеет четко выраженную зависимость от возраста и длительности приема препарата, охватывая в отдельных категориях более половины пациентов. Помимо этого, циннаризин способен провоцировать депрессию, еще более усугубляя клинические проявления ДЭП, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [2, 14, 15]. Антигистаминные свойства препарата делают несовместимым его с работой, требующей повышенного внимания, алкоголем, снотворными и нейротропными средствами [12] (см. табл.).

В комплексной терапии ДЭП широко используются ноотропные лекарственные средства, что обусловлено их нейропротективными и антигипоксическими свойствами. Их эффект проявляется улучшением мышления, внимания, памяти, речи, способности к обучению. К часто используемым на практике препаратам этого типа относятся: пирацетам, аминалон, баклофен (лиоресал), пантогам, пиридитол (энцефабол) и ацефен.

Пирацетам (ноотропил, луцетам, ноотобрил) активизирует окислительно-восстановительные процессы коры мозга, повышая ее устойчивость к гипоксии, улучшает мозговой кровоток и усиливает синтез РНК. Улучшение межполушарных связей и синаптической проводимости в неокортикальных структурах у больных с ДЭП дает регресс симптоматики церебрастении, повышает интеллектуальную активность, улучшает настроение, память, ускоряет восстановление нарушенных функций. Хотя возможные побочные реакции в большинстве случаев встречаются нечасто, в ио же время в литературе отмечается, что применение рекомендованных терапевтических доз (более 2,4 г/сут.) у многих групп пациентов, особенно лиц пожилого возраста, способны их существенно повысить. К таким побочным эффектам относятся: индуцированная возбудимость, раздражительность, беспокойство и агрессивность, нарушениями сна, реже – головокружение, тремор, диспепсические явления (тошнота, диарея, боль в животе), кожные аллергические реакции. В отдельных случаях у тех же пожилых пациентов могут усиливаться проявления коронарной недостаточности, которое следует рассматривать как серьезный риск фармакотерапии в гериатрической практике [6, 7, 16].

Аминалон (ноофен, пантокальцин, пикамилон, нообут, гаммалон) улучшает мозговое кровообращение, ослабляет вестибулярные расстройства, усиливает энергетические процессы. Эффективен при нарушениях мозгового кровообращения, в том числе при ДЭП. Относительно редкие побочные эффекты – это тошнота, рвота, чувство жара, нарушение сна, но в начале лечения может также возникать выраженная лабильность АД. Что способно провоцирвать необоснованное назначение антигипертензивных средств. Следует учитывать, что аминалон усиливает эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков, снотворных и противосудорожных средств, что приводит к избыточному угнетению ЦНС [4, 12].

Пиридитол (энцефабол, пиритинол, пиритиоксин) активизирует энергетический обмен головного мозга, усиливает активность лимбической системы и синтез АТФ и креатинфосфата, изменяет проницаемость клеточных мембран. Приводит к повышению уровня ацетилхолина в коре головного мозга, увеличению чувствительности постсинаптических ацетилхолинергических мембран, препятствует гибели ацетилхолинергических нейронов. Нейропротективный эффект связан со стабилизацией клеточных мембран нейронов, снижением количества свободных радикалов. Особо эффективен при астенодепрессивных, астеноапатических состояниях, сопровождающих ДЭП, неглубоких депрессиях и церебрастении. Мало токсичен, но при длительном применении возможны бессонница, повышенная возбудимость, тошнота, раздражительность, головная боль. Противопоказан при психомоторном возбуждении, судорогах, эпилепсии. Потенцирует действие барбитуратов, фенамина, противоэпилептических средств [12, 16].

С целью объединения вазотропного и ноотропного эффекта, что представляется особенно важным у пациентов ДЭП, отечественный рынок предлагает комбинированные препараты пирацетама и циннаризина (пирацизин, цизам, ноозам, цинатропил, нейро-норм, фезам). К другим комбинациям пирацетама можно отнести олатропил и тиоцетам.

Современные представления об особенностях церебральной ишемии обусловили широкое применение в лечении ДЭП пептидных нейротрофических препаратов, восполняющих дефицит активирующих нейротрансмиттеров, активизирующих восстановительные механизмы (церебролизин, холина альфосцерат, дельтаран, карнитин и др.). Хотя многие из них практически лишены побочных эффектов, данные препараты предьявляют повышенные требования к технически правильному парентеральному введению для предотвращения возможного негативного действия. Так, при быстром в/в введении может возникать выраженная гиперпиретическая реакция, иногда с головокружением и аритмией [12, 15].

Препараты гинкго двулопастого (билобил, гилоба, мемоплант, танакан, гинкогинк, гинкофар, гинкгокапс-м) – это эффективные фитофармакологические средства для лечения различных форм когнитивных нарушений, в том числе и при ДЭП. Они нормализуют обмен веществ в клетках ЦНС, а также реологические свойства крови и микроциркуляцию. Помимо улучшения мозгового кровообращения и доставки кислорода и глюкозы в головной мозг, отмечается стимуляция синтеза эндотелий-зависимого дилатирующего фактора (оксид азота), повышается тонус вен, уменьшается проницаемость сосудистой стенки (противоотечный эффект — как на уровне головного мозга, так и периферически). Оказывают антитромботическое действие (за счет стабилизации мембран тромбоцитов и эритроцитов, влияния на синтез простагландинов, уменьшения действия биологически активных веществ и тромбоцитактивирующего фактора). Предотвращают образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов клеточных мембран. Нормализуют высвобождение, повторное поглощение и катаболизм нейромедиаторов (норэпинефрина, дофамина, ацетилхолина) и их способность соединяться с рецепторами. Обладают минимумом побочных эффектов. Вместе с тем решающую роль в обеспечении безопасности этих средств играет степень очистки растительного сырья. Известно, что наряду с редкими случаями головной боли и диспепсии, некоторые препараты гинкго могут проявлять потенциально опасный геморрагический эффект, связанный с наличием нежелательных компонентов примесей данных средств – гинкго-кислот [6, 17].

В заключение следует отметить, что тактика лекарственного лечения больного с ДЭП требует индивидуального подхода с учетом механизмов развития заболевания и характера основных клинических проявлений. Целью терапии должно являться повышение качества жизни пациентов и предупреждение осложнений и побочных эффектов, в том числе и вызываемых лекарственной терапией. В этой связи препараты с вазотропными свойствами, наряду с повышенной ответственностью к их назначению строго по показаниям, необходимо с осторожностью применять при:

• тяжелой (острой или хронической) кардиологической патологии;

• клинически значимой психопатологической симптоматике;

• нарушениях кровесвертывания;

• в условиях полипрагмазии.

Таблица 1.

Препараты, используемые для специфической терапии дисциркуляторной энцефалопатии

Примечание:  * – препараты не зарегистрированы в Украине. Цена указана ориентировочно для бренда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гераскина Л. А., Суслина З. А., Фонякин А. В., Шарыпова Т. Н. Церебральная перфузия у больных артериальной гипертонией и с хроническими формами сосудистой патологии головного мозга // Терапевтический архив. – №12. – 2003. – С.32-35
2. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Чижова В.П. Роль системы микроциркуляции в развитии тканевой гипоксии у людей пожилого возраста // Фізіол. журн. — 2002. — т.48, № 2. — С. 145-147
3. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные взгляды на патогенез и диагностику // Здоров'я України. – №№15-16, август 2006
4. Кузьменко В.М. Распространенность и некоторые особенности профилактики цереброваскулярных заболеваний у лиц разного возраста // Пробл. старения и долголетия. – 2001. — т.10, № 4. — С. 401-409
5. Бурчинский С.Г. Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность? // Рациональная фармакотерапия. – 2007. – № 2. – С.1-5.
6. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств // Провизор. – 2003. – № 11.
7. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical use. CNS Drug Rev 2005; 11: 169-182
8. Мультифокальная моторная невропатия /Ю.В.Мозолевский, Л.Т.Ахмеджанова, Л.Ф.Касаткина, Самойлов М.И. //Неврологический журнал. -2007. -N3. -C.32-36
9. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона. — М. : Медицина, 2002. — 335 с.
10. Wesnes K.A, Harrison J.E. The evaluation of cognitive function in the dementias: methodological and regulatory considerations // Dialogues Clin. Neurosci. — 2003. — v.5. — P. 77-88.
11. Камчатнов П.Р. Диагностика и лечение вертебрально-базилярной недостаточности //Российский медицинский журнал. -2007. -N2. -C.49-53
12. Компендиум 2006. – Т. I II. – К.: Морион, 2006.
13. Елагин Р.И. Адренергические средства. Альфа адреноблокаторы // Consilium Provisorum. – 2003. – Т. 3. – № 7.
14. WHO information. Calcium channel blockers and Parkinson’s disease. DRUGINFORM 2002; 23 (4): 27 29
15. Пирожков С.И., Сафарова Г.Л. Тенденции старения населения России и Украины: демографические аспекты // Успехи геронтол. — 2000. — № 4. — С. 14-21.
16. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. психиатр. журн. – 2001. – № 1. – С. 46-53
17. Астахова А.В. Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред  и послеоперационном периодах // Безопасность лекарств. Экспресс информация. – 2002. – С. 16-23